안녕하십니까 CND 관리자입니다. 이번 시간에는 oncolytic vaccinia virus와 병용할 수 있는 여러가지 인자들에 대해 알아보겠습니다. 보통의 oncolytic vaccinia virus는 cytokine을 발현하는 것으로 항암효과를 가진다고 알려져있습니다. 이 논문에서는 IL-2를 발현하는 vaccinia virus에 TLR agonist인 CpG를 병용투여했습니다. CpG를 병용투여한 군에서는 종양의 크기가 감소하고, 생존률이 증가하는 등 기존의 바이러스보다 효능이 좋았습니다. 자세한 실험 내용은 하단에 첨부한 paper를 참고하시길 바랍니다. 감사합니다.

안녕하십니까, CND 관리자입니다. 이번 시간에는 간세포암(Hepatocellular carcinoma, HCC)과 비알코올성 지방간염(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)에 대한 문헌을 소개해보고자 합니다. HCC는 환자를 사망까지 이르게하는 위험한 암종인데, 이 암종의 발병은 NASH와 상당한 연관성이 있다고 알려져 있습니다. 본 논문에서는, NASH에서 비롯된 HCC의 메커니즘을 밝히기 위해 STAM (Stelic Animal Model) 모델을 연구에 사용하였으며, 질병의 예방과 치료의 예후에 대한 biomarker로써 microRNA를 이용하였습니다. microRNA expression level의 차이가 hepatocarcinogenesis-related pathway를 설명하는데 상당히 유용한 marker로 이용될 수 있다는 점에서 흥미로웠고, 함께 공유하고 싶었습니다. 감사합니다.

안녕하십니까. CND 관리자입니다. 이번 시간에는 Oncolytic vaccinia virus와 PD-1, TIM-3 blockade를 함께 처리했을 때의 효능에 대해 다루는 논문을 다뤄보도록 하겠습니다.  해당 논문은 Journal for ImmunoTherapy of Cancer지에 개제되어 있으며 올해 4월 7일에 pubulish되었습니다. 해당 논문에서는 human lung cancer에 대한 mouse 모델으로, syngenic mouse와 urethane을 투여한 mouse를 이용하였습니다. 여기서 사용된 mouse가 human lung cancer와 비교했을 때, PD-L1 down regulation부근에서 비슷하다는 것을 보여주고 있으며 oncolytic vaccinia virus(vvdd)만 투여했을 때, PD-1 antibody와 병용투여했을 때, TIM-3 antibody와 병용투여했을때의 데이터를 각각 보여주며 병용투여한 결과와 Vaccinia virus 단독으로 투여했을 때의 효능 차이가 크지 않았음을 보여줍니다. 하지만, Vaccinia virus, PD-L1, TIM-3 antibody를 3중 투여했을때에는 효과가 좋았음을 보여주고 있습니다.(아래 그림 파일 참고) 해당 논문을 읽어보시며, 유익한 시간을 보내시기 바랍니다. 감사합니다.

안녕하십니까. CND 관리자입니다. 이번주에는 폐동맥 고혈압(Pulmonary Arterial Hypertension, PAH)이 무엇인지, 그리고 폐동맥 고혈압이 유도된 Rat 모델에서 Macitentan 와 sildenafil을 투여하였을 때 나타날 수 있는 효과에 대해서 알아보고자 합니다. 폐동맥 고혈압은 휴식 시 평균 폐동맥 압력이 25mmHg 이상이 되고 폐모세혈관쐐기압력(PCWP)가 15mmHg 이하인 상태를 말합니다. Sham을 투여한 대조군과 Monocrotaline(MCT)로 폐동맥 고혈압을 유도한 동물군에서 saline 투여군, MAC 투여군, MAC+SIL 투여군을 나눠 시험을 진행하였습니다. 이때, echocardiography로 systolic function를 확인하고, 조직학적인 변화를 확인하였을 때, 폐동맥 고혈압이 earlier stage일 때, MAC를 처리한 동물군에서 폐동맥 고혈압이 눈에 뜨게 감소하는 것을 확인하였습니다. 이를 뒷받침하는 serum chemistry result 와 hemodynamic study 결과들도 paper에 기재되어있습니다. 첨부파일을 참고하시어 유익한 시간 보내시길 바랍니다. 감사합니다.  

안녕하십니까. CND 관리자입니다. 이번 시간에는 COVID-19의 동물 모델로 golden syrian hamster의 가능성을 알아보고자 합니다. Syrian hamster에 SARS-CoV-2를 감염시켰을 때, 임상증상으로 빠른 호흡, 체중감소 및 조직학적인 병변 등이 나타났습니다. 조직학 상에선 diffuse한 alveolar의 손상 및 extensive apoptosis가 관찰되었습니다. 이에 따라 syrian hamster를 동물 모델로 이용할 수 있을 가능성이 보입니다. 자세한 사항은 첨부한 논문을 참고 부탁드립니다. 감사합니다

안녕하십니까 CND 관리자입니다. 이번 시간에는 근육 손상의 바이오마커에 대해 알아보겠습니다. Creatine kinase과 몇몇 바이오마커들은 골격근 손상을 평가하는데 사용되어 왔지만, 조직 특이성과 민감성이 낮아 약물에 의해 유발된 근병증의 조기 발견이 어려웠습니다. 최근 skeletal troponin I(sTnI), CK mass(CKm), Fatty acid binding protein3(Fabp3), 그리고 Myosin light chain 3로 구성된 바이오마커를 발견했고, 이 바이오마커는 골격근 손상 설치류 모델에서 조직 특이성과 민감성이 높은 것으로 나타났습니다. 이 논문에서는 몇몇 약물로 근 손상을 유발하여 바이오마커를 평가하는 실험을 진행했습니다. 더 자세한 실험 내용은 하단에 첨부한 paper를 참고하시길 바랍니다. 감사합니다.

안녕하십니까 CND 관리자입니다. 이번 시간에는 비임상 단계에서 사용되는 bioluminescence imaging 장비를 소개하는 시간을 가져보고자 합니다. in vivo bioluminescencce imaging (BLi)은 luciferase기반의 reporter gene을 이용하여 분자 및 세포 과정을 시각화하는 광학 분자 영상 기법입니다. 이 기법의 높은 민감도는 효율적인 광자 생산과 그 후에 일어나는 luciferase (enzyme)와 luciferin (substrate) 사이의 반응에서 비롯되는 것입니다. BLi는 생체 내 유전자 발현 영상을 촬영하는 표준 기법이 되었지만, single report를 사용한다는 점, 심층 조직에서의 민감도가 떨어진다는 점 등의 한계가 존재합니다. 이러한 제한점들을 극복하기 위해 특정 효소 활성을 분석하거나 생체 활성 small molecule을 검출하기 위한 발광 기질들을 개발되고 있습니다. 하단에 첨부된 paper를 통해 BLi의 기법과 트렌드에 대해 알아가는 유익한 시간이 되셨으면 좋겠습니다. 감사합니다.  

안녕하십니까 CND 관리자입니다. 이번 시간에는 oncolytic vaccinia virus와 관련된 paper에 대해 공부해보고자 합니다. 이번에 준비한 paper는 nature의 자매지인 Molecular therapy에 개제된 "Superagonist IL-15-Armed Oncolytic Virus Elicits Potent Antitumor Immunity and Therapy That Are Enhanced with PD-1 Blockade"입니다. 해당 paper에서는, cytokine의 일종인 IL15과 IL15R알파의 융합단백질인 superagonist oncolytic virus의 효능을 살펴보았습니다. 여기서 재조합한 vaccinia virus는 면역 세포 중 CD8+ T cell에 크게 의존하며, 강력한 항종양성 면역을 나타내며 PD-1 blockade와의 결합을 통해 대장암이나 난소암을 유도한 mouse의 생존력이 늘어났음을 보여주고 있습니다. 아래의 figure는 superagonist virus가 MC38 암종증의 발현을 지연시키고, 생존력을 증가시키는 것을 bioluminescent imaging을 통해 보여주고 있습니다. 더 자세한 내용은 첨부파일을 참고해주시길 바랍니다. 오늘도 즐거운 하루 되시길 바랍니다.  

안녕하세요 CND 관리자입니다. 이번 시간에는 개발중인 의약품이 임상적으로 사용되기 위해 허가를 받을 때 필요한 심사자료인 의약품 국제공통기술문서(CTD)에 대해서 알아보도록 하겠습니다. CTD는 크게 5가지의 모듈로 구성되어있습니다. 모듈 1은 Administrative Information and Prescribing Information 모듈 2는 Common Technical Document Summaries 모듈 3은 Quality 모듈 4는 Nonclinical Study Reports 모듈 5는 Clinical Study Reports 입니다. 국제의약품규제조화위원회 (ICH) 는 국제 의약품과 관련하여 가이드라인을 제공하여, 신약 출시를 가속화시키고 환자에게 허가약을 공급하게 함으로써 공중 보건을 증진시키는데 그 목적을 둔 기관입니다.  ICH에서 CTD에 대해서 가이드라인을 제공하며 그 구성과 목적을 보다 자세하게 규정하고 있습니다. 첨부드린 자료를 읽어보시며, CTD에 대해 알아보는 유익한 시간되시길 바랍니다. 감사합니다. 

안녕하십니까. CND 관리자입니다. 오늘은 PhIP와 알츠하이머의 연관성에 관한 paper를 소개하고자 합니다. 알츠하이머 (AD)는 인지능력을 약화시키고, 적절한 치료법이 부족하나 발병률은 증가하고 있는 질병 중 하나이기에, 위험 인자를 발견하는 것이 중요합니다. 이 논문에선 AD의 위험인자로 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo [4,5-b] pyridine (PhIP)를 제시하고 있습니다. C57BL/6 마우스에 100 혹은 200mg/kg의 PhIP를 8시간 노출시켰을 때, 산화적 손상 및 해마의 시냅스 단백질, APP, BACE1에서 AD와 관련된 변화가 관찰되었습니다. 같은 마우스에 75mg/kg의 PhIP를 4주 및 16주 노출시켰을 때, BACE1이 증가하고, 해마가 산화적으로 손상되는 변화 등이 일어났습니다.  따라서, PhIP의 노출과 AD의 발생기전이 연관성이 있음을 확인할 수 있었습니다. 이번 paper와 유익한 시간 보내시기 바랍니다. 감사합니다.    

안녕하십니까  CND 관리자 입니다. 오늘은 다양한 MSI를 이용한 간 손상 평가 대한 내용을 소개하는 시간을 가져보겠습니다. 간에서 약물의 해독 과정의 결과로 Drug induced liver injury(DILI)가 유발될 수 있고, 대표적인 약물로는 amitriptyline이 있습니다. 이 연구에서는 amitriptyline을 투여한 수컷 랫드의 간에서 Matrix assisted Laser Desorption/Ionization-Mass Spectrometry Imaging(MALDI-MSI)를 이용하여 amitriptyline, 지질, 담즙산을 분석했고, 조직학적 검사로는 Oil red O 염색과 MSI를 시행했습니다 그 결과로 amitriptyline을 투여한 간에서 drug induced macrovesicular steatosis가 나타난 것을 확인할 수 있었습니다. 이번 paper와 함께 유익한 시간을 보내길 바랍니다. 감사합니다.

안녕하십니까  CND 관리자 입니다. 오늘은 다양한 NASH (Nonalcoholic steatohepatitis) animal model에 대한 내용을 소개하는 시간을 가져보겠습니다. 비알코올성 지방간염(NASH)은 간 내 지방 축적에 의해 시작해 염증으로 발전되고, 최종적으로 다수의 환자에게 간섬유증(fibrosis)과 간경변(cirrhosis)을 초래하는 질병으로 특히, 비만 환자와 당뇨병 환자에게 발병할 확률이 높은 질병으로 알려져 있습니다. 현재 허가 받은 치료제가 없고, 전세계적으로 의학적 수요가 매우 높은 분야이기 때문에 많은 글로벌 제약사들의 연구개발이 진행 중입니다. Animal model은 질병의 다양한 측면을 다룰 뿐 아니라 치료 약물의 효용성을 보여주고, 임상으로의 발전 가능성을 높여주기 때문에 매우 중요합니다. 이번 paper를 통해 NASH와 NASH 관련 mouse model에 대하여 알아보는 유익한 시간을 보내길 바랍니다. 감사합니다.  

안녕하십니까 CND 관리자입니다. 이번 시간에는 acetaminophen으로 인한 간독성 치료제에 대한  issues에 대해 공부하고자 합니다.  해당 issues는 <Toxicologic pathology> Novel Therapeutic Approaches Against Acetaminophen-induced Liver Injury and Acute Liver Failure으로 게재되어 있습니다. acetaminophen(APAP)은 acetanilide의 진통, 해열 유도체이며 항염증 효과는 약하지만 진통 및 해열 효과가 뛰어나 일반적인 진통제로 널리 사용되고 있습니다. 하지만 과다복용 시 간 손상(liver injury)와 급성간부전(acute liver failure)이 나타나기 때문에 이들을 해독하기 위한 치료제가 필요합니다. 임상적으로 승인된 유일한 해독제는 hepatic GSH(glutathione)의 회복을 촉진하는 N-acetylcysteine(NAC)로서, 대사단계에서 투여하면 GSH가 반응 대사물인  N-acetyl-p-benzoquinone imine을 폐기한다고 합니다.  하지만 NAC는 부작용이 존재하여, 과다 복용 후 효과가 없을 수도 있습니다. 따라서 이 paper에서는 NAC대신 4-Methylpyrazole(4MP)와 Calmangafodipir(CMFP)가 대체 해독제로 사용될 가능성을 제기하고 있습니다. 4MP은 mice와 human의 cytochrome P450 효소(간에서 약물의 대사(해독)을 행하는 수산화효소)를 억제함으로써 APAP 독성에 대해 매우 효과적이며 강력한 c-Jun N-terminal kinase 억제제라고 합니다.  CMFP(Camangafodipir)는 SOD mimetic으로서, 환자에게 잘 용인되고 심한 과용 후 효과를 볼 수 있는 잠재력이 있습니다. 이들을 발전시키기 위해서는 mechanistic studies가 더 필요하며 요구 dose역시 높아야한다고 합니다. 그럼에도 불구하고 4-Methylpyrazole(4MP)와 Calmangafodipir(CMFP)는 APAP 과다복용으로 NAC에 대한 대체 해독제가 될 전망을 지니고 있다고 합니다. 오늘도 즐거운 하루 되시길 바랍니다. https://academic.oup.com/toxsci/article/174/2/159/5700748 * 관련 pdf파일의 용량 초과로 사이트주소로 대체하는 점 양해부탁드립니다.

안녕하십니까 CND 관리자입니다. 이번 시간에는 새롭게 떠오르고 있는 대사치료제의 한 종류에 대해서 알아보고자 합니다. 소개해드릴 paper는 "Mitochondrial transplantation regulates antitumor activity, chemoresistance and mitochondrial dynamics in breast cancer" 인데요. 미토콘드리아는 모든 진핵세포에 존재하는 세포소기관으로 세포 내 에너지를 ATP 형태로 공급하는 기능을 합니다. 이런 미토콘드리아를 이식을 해줌으로써 미토콘드리아에 의한 질병에서 그 기능이 회복되는지를 MCF-7 유방암 세포에 이식하여 확인한 paper입니다. 미토콘드리아를 homeoplasmic 143B osteosarcoma cybrids에서 추출하여 cell-penetrating peptide Pep-1 (P-Mito)를 붙여준 것과 붙이지 않은 것 두가지로 만들고 MitoTracker dye를 붙여서 추적이 가능하도록 설계했습니다. 이때, 세포 생존성, 확산, oxidative stress, Doxorubicin/Paclitaxel에 대한 약물 민감도, 미토콘드리아의 기능을 평가했습니다. 결과적으로, P-Mito를 붙인 것과 붙이지 않은 것 두가지 모두 세포사멸 유도인자의 핵 변환율을 증가시킴으로써 세포사멸을 유도했고, MCF-7 세포증식을 억제하였으며, oxidative stress를 감소시키고, 삽입해준 MCF-7과 MDA-MB-231 세포의 Doxorubicin and Paclitaxel에 대한 민감도도 증가했습니다. 더욱이 정상적인 미토콘드리아를 이식 후 해줬을 때는 에너지 대사에 큰 차이가 없었지만, 기능장애가 있는 미토콘드리아, Mito8344나 P-Mito8344를 건강한 미토콘드리아로 대체해줬을 때는 신진대사가 더욱 활발하고 당분해적인 표현형으로 전환되는 것을 확인할 수 있었습니다. 새로운 개념의 치료제의 가능성을 보여준 이 paper를 읽어보시며 즐거운 한 주 되시길 바랍니다. 감사합니다.

안녕하십니까. CND 관리자 입니다. 이번 시간에는 전격성 간염 (Fulminant hepatitis)과 관련된 paper를 공부하고자 합니다. 전격성 간염은 과도한 염증 세포의 침윤으로 인해 간의 실질이 과하게 괴사되는 것이 특징이며, 이로 인해 갑작스런 간 부전 및 응급 상황이 야기됩니다. 허나, 그 기전은 이해되고 있지 않았습니다. 이 paper에선 그 기전으로, CREBH (cyclic AMP-resposive element-binding proetin H)의 역할을 알아보고자 하였습니다. C57BL/6J와 Crebh knockout mice에 실험을 한 결과, Crebh가 knockout된 마우스에선 간의 염증세포 응집이 증가하여, 간독성을 유발하는 것을 확인할 수 있었습니다. 또한, Crebh와 NF-κB p65의 관련성을 확인하였습니다. 따라서, 이 paper에선 전격성 간염의 새로운 치료제의 가능성으로 Crebh를 소개하고 있습니다. 오늘도 즐거운 하루 되시길 바랍니다.